Sus Primeros pobladores eran tribus tecuexes que fueron subyugadas por los chichimecas quienes les impusieron sus costumbres, religión y gobierno. La conquista del lugar se debió a Pedro Almíndez Chirinos, enviado por Nuño de Guzmán. En un principio, el primer dueño de origen español fue el Alarife Martin Casillas (constructor parcial de la Catedral de Guadalajara y primer dueño del edificio de lo que ahora es el Palacio de Gobierno del estado de Jalisco; los primeros habitantes, no indígenas, fueron don Francisco casillas Cabrera y Escobar, nieto del famoso alarife, junto con su esposa, hijos y criados.
 

​

Para el siglo XVIII ya era considerado núcleo poblacional, ya que don José Ventura Casillas tenía consigo a otras cinco familias constituidas por parejas hijos y sirvientes. Durante la Colonia llegaron al lugar los hermanos Nicolás y José González quienes fundaron una hacienda que denominaron Venta de Pegueros. Sus hijos Cenobio y Genaro establecieron una posta de diligencias que, procedentes de Guadalajara, Pasaban a Lagos, Zacatecas y Aguascalientes. Alrededor de 1879 se agregaron al poblado nuevos colonos, entre ellos José Pérez, quien construyó casa para él y sus peones y una capilla.

​

​

En 1895 era comisaría política de la municipalidad de Jalostotitlán. A partir de 1890 perteneció al 11º cantón de Teocaltiche. En 1895 el sacerdote Lino C. Martínez empezó los trabajos de urbanización y trazado de las calles, para con eso ser el fundador formal de lo que hoy es Valle de Guadalupe, lo que le ha valido ser reconocido con un monumento en bronce que se encuentra en la plaza principal del poblado. Se erigió en municipio el 2 de junio de 1822 por decreto número 2157.